암 찾는 AI 바뀌면 임상 근거는···갈레리 심사로 본 검증 조건

갈레리 FDA 자문위 유효성 6대4···일부 찬성 위원도 조건 달아

임상시험용·허가신청용 검사 달라 보관 검체로 가교 검증

국내 검사도 버전별 근거 확보가 관건

그래픽=이찬희 기자

미국 식품의약국(FDA) 자문위원회가 혈액으로 여러 암 신호를 포착하는 그레일(GRAIL)의 다중암 조기검출(MCED) 검사 '갈레리(Galleri)'에 대해 긍정적인 평가를 내렸다. 그러나 유효성에 찬성표를 던진 위원 사이에서도 '조기 발견(Early Detection)'이라는 표현을 제한하거나 시판 후 추가 임상 연구를 수행해야 한다는 단서 조항이 붙으며 관련 기업의 셈법은 복잡해질 전망이다.

1일 관련 업계에 따르면 지난달 23일(현지시간) 열린 FDA 분자·임상유전학 기기 자문위원회는 갈레리의 안전성에 찬성 10표·반대 0표의 만장일치를 기록했으나, 유효성 항목에서는 찬성 6표·반대 4표로 의견이 갈렸다. '편익이 위험을 상회한다'는 최종 판단에는 7명이 찬성하고, 2명이 반대했으며, 1명은 기권했다. 자문위 권고가 곧 FDA의 최종 승인을 의미하는 것은 아니나 긍정적인 결과로 풀이된다.

이번 심사 자료에서 가장 주목해야 할 대목은 임상 근거의 구성 방식이다. 실제 임상 참가자에게 결과를 전달하고 후속 진료를 진행했던 검사와 FDA에 정식 품목허가를 신청한 검사가 서로 다른 버전이었기 때문이다. 그레일은 참가자의 보관 혈장을 새 검사 버전으로 재분석하는 '가교 연구'를 통해 두 버전의 연결성을 입증하려 했다. FDA는 이 연결성 평가를 검토한 뒤 자문위에 추가 질의를 남기지 않아 버전 차이 자체가 검증 실패를 의미하지는 않는다는 점을 확인했다.

그러나 갈레리 심사 과정은 AI 암 검사를 평가할 때 검증의 프레임을 완전히 전환해야 함을 시사한다. 단순한 '정확도 수치'에 매몰되기 전에 '그 숫자가 어느 버전의 알고리즘에서, 어떤 환자군을 대상으로 산출된 것인가'를 먼저 검증해야 한다는 점에서다.

논문 속 검사와 허가신청 제품 달라

갈레리는 혈액 속 세포유리 DNA(cfDNA)의 메틸화 패턴을 분석한다. DNA에 부착된 후성유전학적 화학 표지를 머신러닝 알고리즘으로 판독해 암 신호 유무를 감지하고, 암이 발생했을 것으로 추정되는 장기 위치(CSO)를 예측하는 체계다. 혈액 내 암 신호 검출은 암을 최종 확진하는 것이 아니며 영상의학 검사나 조직검사 등 추가 정밀진단이 반드시 수반된다.

갈레리의 핵심 확증 임상인 'PATHFINDER 2'와 영국 'NHS-Galleri' 연구에서 참가자들에게 실제로 적용된 버전은 'MCED-V2'였다. 반면 그레일이 FDA에 제출한 시판허가 신청 검사는 분석 절차와 분류 알고리즘이 상당 부분 개선된 버전이다. 검사실 작업 공정이 반자동에서 완전 자동화로 전환됐고, 암 신호 발생 부위를 최대 2곳까지 제시하던 출력 방식도 임상 현장의 혼선을 줄이기 위해 단 1곳만 제시하도록 변경됐다. 위양성을 줄이고 특이도를 극대화해 의료 현장의 편의성을 높이려는 조치였다.

이는 임상시험 도중 AI가 임의로 데이터를 지속 학습해 수시로 알고리즘이 바뀐 형태는 아니다. 그레일 측은 새 분류기의 개발 데이터셋이 PATHFINDER 2 및 NHS-Galleri 임상 데이터와 엄격히 분리됐으며, 두 버전 모두 성능 평가 시작 전에 알고리즘을 동결(Freeze)했다고 설명했다. 실시간으로 자가 학습하는 AI가 아니라, 구조가 고정된 '서로 다른 두 세대의 AI'를 비교 검증한 셈이다.

자문위 개최 하루 전인 9월 22일 국제학술지 네이처 메디슨(Nature Medicine)에 게재된 PATHFINDER 2 공식 논문 역시 이러한 차이를 분명히 명시했다. 논문이 공식 보고한 성적표는 의료진에게 결과를 통보해 진료에 실제 활용한 'MCED-V2'의 성능과 안전성이다. 임상 프로토콜 상 'MCED-I'로 명명된 허가신청용 검사는 별도의 분석으로 분리됐다. 동일한 PATHFINDER 2 연구를 인용하더라도, 버전을 특정하지 않으면 완전히 다른 성적표를 인용하게 되는 것이다.

보관 혈장으로 가교 검증···동일 검체서도 판정 엇갈려

그레일은 두 버전 간의 임상적 공백을 메우기 위해 임상 참가자의 냉동 보관 혈장을 허가신청용 버전으로 다시 검사했다. 기존 검사에서 양성이 나왔거나 12개월 추적 관찰 기간 중 실제로 암을 진단받은 참가자의 검체를 전수 포함하고, 기존 검사 음성이면서 암 진단이 없었던 대조군에서 표본을 추출해 가중치를 반영한 통계 분석을 진행했다.

판정이 실제로 어떻게 달라졌는지는 FDA 심사요약 부록(표 A2-2)에 명시된 데이터에서 드러난다. FDA 심사요약 부록에 따르면, 패스파인더(PATHFINDER) 2의 두 검사 버전 비교 대상 가운데 채혈 후 12개월 이내 암을 진단받은 참가자는 303명이었다. 이 중 102명은 기존 MCED-V2와 허가신청용 갈레리 모두에서 암 신호가 검출됐다.

반면 20명은 검사 버전에 따라 판정이 달라졌다. 기존 검사에서는 암 신호가 검출됐지만 허가신청용 검사에서는 검출되지 않은 참가자가 16명이었고, 반대로 기존 검사에서는 검출되지 않았으나 허가신청용 검사에서 검출된 참가자는 4명이었다. 나머지 181명은 두 버전 모두에서 암 신호가 검출되지 않았다. 이는 보관 검체에서의 암 신호 검출 여부를 비교한 결과로, 검사 자체가 암을 확진했다는 뜻은 아니다.

이 수치만으로 새 검사가 기존보다 전반적으로 우월하거나 열등하다고 단정하기는 어렵다. 암 진단을 받지 않은 참가자에서 위양성이 얼마나 달라졌는지도 함께 살펴야 하기 때문이다. 다만 같은 참가자의 검체라도 검사 버전에 따라 판정이 달라질 수 있다는 점은 확인된다. 기존 버전의 성능 수치를 새 버전에 그대로 적용하기보다, 변경된 검사에 맞는 검증 근거를 확인해야 하는 이유다.

'99.85%'와 '35.0%'···통계적 맥락 분리해야

FDA 보고서에 제시된 허가신청용 갈레리의 PATHFINDER 2 분석에는 특이도 99.85%와 '12개월 추적 기준 민감도' 35.0%가 병기됐다.

특이도 99.85%는 12개월간 암 진단이 없었던 건강한 집단을 비암(음성)으로 정확히 판정한 비율이다. 민감도 35.0%는 채혈 후 12개월 내에 암으로 확진된 303명 중 106명(102명+4명)의 검체에서 암 신호를 사전에 잡아냈다는 뜻이다.

FDA 심사관도 명시했듯, 이 민감도는 채혈 당일 시점에 303명 모두에게 전신 정밀진단을 내려 암 유무를 확정한 것이 아니라 1년간의 추적 기간 동안 발견된 암을 모수로 역추산한 수치다.

한편 네이처 메디슨 논문에 수록된 MCED-V2 버전의 전체 암 민감도는 39.3%, 특이도는 99.64%(3만 2007명 대상)였다. FDA 허가신청용 분석과는 적용된 알고리즘 버전은 물론 분석 코호트와 통계 보정 기준이 다르다.

두 민감도 간 차이(39.3% vs 35.0%)를 두고 "알고리즘 업데이트 이후 성능이 퇴보했다"고 단순 비교하는 것은 통계학적 오류로, 모든 AI 암 검사의 성능 데이터에는 반드시 검사 버전, 임상 설계, 추적 기간, 병기 구성이 전제조건으로 명시돼야 한다는 점을 보여주는 사례다.

혈액검사 이후 진료 연계성도 핵심 심사 대상

알고리즘의 변화는 단순히 혈액 속 바이오마커를 판독하는 선에서 끝나지 않는다. 양성 신호가 나왔을 때 의료진이 어떤 후속 진단 과정을 밟게 되는지가 환자의 실질적 위해와 직결된다. 미국 국립암연구소(NCI)가 지적하듯 다중암 선별검사는 확진 검사가 아니므로, 위양성 판정이 나올 경우 환자는 불필요한 고비용 CT·MRI 촬영이나 침습적 조직검사, 그에 따른 신체적·정신적 위험을 감수해야 한다.

FDA 자문위는 안전성 평가에서도 버전 간 격차를 면밀히 따졌다. 실제 참가자의 후속 진료 및 불필요한 시술 여부를 추적한 1차 안전성 임상 데이터는 구버전(MCED-V2)에서 산출됐다. 허가신청용 검사의 재검사 결과는 사후 분석이었기 때문에 실제 환자의 의료 행위로 이어지지 않았다. FDA는 두 버전의 높은 일치도를 바탕으로 기존 데이터의 안전성 결과를 새 버전에 유효하게 원용할 수 있다고 인정했다.

더 근본적인 문제는 암 신호 검출 능력이 환자의 궁극적 생존율 향상으로 직결되는지 여부다. 영국에서 진행된 14만 명 규모의 대형 무작위 대조군 연구(NHS-Galleri)를 이끈 퀸메리런던대 연구진이 발표한 결과에 따르면, 갈레리 검사는 사전에 지정한 12개 암종에서 3·4기 진행암 진단을 통합적으로 감소시키는 1차 평가목표(Primary Endpoint)를 달성하지 못했다.

동시에 2차 평가변수인 4기 암 발생률 감소와 응급실 경유 암 진단 감소는 확인돼 조기 발견이 환자의 장기 생존 편익으로 이어지는지는 추가 추적 관찰이 불가피한 상황이다.

자문위 표결에서 '조기 발견' 문구를 두고 찬반이 갈린 배경이 여기에 있다. 위원은 국가 암 검진 프로그램이 없는 췌장암·난소암 등 난치암에서 조기 탐지 잠재력을 인정하면서도, 병기별 성능 편차와 장기적 임상 편익의 불확실성을 꼬집었다. 유효성에 찬성한 일부 위원조차 제품 적응증에서 '조기(Early)'라는 단어를 배제하고 시판 후 장기 추적 연구를 의무화해야 한다는 조건을 달았다.

국내 검진 시장도 '알고리즘 버전-임상 근거' 매핑 필요해

갈레리 심사에서 제기된 질문은 국내 바이오 기업에도 적용된다. 국내 시장에서는 GC지놈의 '아이캔서치', 아이엠비디엑스의 '캔서파인드', 진씨커의 '온코딥스캔' 등이 일선 의료기관을 통해 처방되고 있다. 실제 현장 검진 프로그램 안내에도 이들 3개사 제품이 모두 비급여 선택 검사로 올라 있다.

GC지놈의 아이캔서치는 혈액에서 추출한 세포유리 DNA를 전장유전체(WGS) 방식으로 분석하고, 자체 개발 AI 알고리즘으로 암의 존재 가능성과 암종을 예측한다. 현재 공식 제품 안내에는 위암·간암·폐암·대장암·췌장암 등 주요 10개 암종과 '기타 암종'이 명시됐다.

아이엠비디엑스의 캔서파인드 역시 혈액 내 cfDNA의 메틸화 변화 등 다중 유전체 특징을 AI로 분석하는 다중암 선별검사다. 암 관련 신호 검출뿐 아니라 암이 발생했을 가능성이 높은 원발 장기를 추정하는 기능을 제공한다. 고려대 안암병원은 캔서파인드를 남성 8종, 여성 11종의 암을 대상으로 하는 검사로 안내한다. 암 신호를 찾는 성능과 함께 원발 부위 예측도가 후속 진단검사의 정밀성을 얼마나 높여주는지가 평가의 핵심 축이다.

진씨커의 온코딥스캔은 같은 병원에서 남성 9종, 여성 11종의 암을 대상으로 제공된다. 진씨커는 채취된 검체에서 변이가 없는 정상 DNA를 크리스퍼(CRISPR) 유전자가위로 선택적 절단해 극미량의 희귀 변이 DNA 검출 효율을 극대화하는 독자 기술을 개발했다. 메틸화 패턴을 분석하는 갈레리와는 작용 기전이 다르다. 그러나 다수 암종을 동시 선별하고 그 결과에 따라 후속 진료가 결정되는 서비스라는 점에서, 검체 속 신호를 포착하는 '분석적 능력'과 환자가 체감하는 '실제 검진 편익'을 엄격히 구분해 입증해야 한다는 과제는 동일하다.

제품을 바꿀 때마다 처음부터? 관건은 '연결 가능한 임상 근거'

갈레리 사례가 국내 기업에 주는 첫 번째 교훈은 검사 변경에 유연하게 대응할 수 있는 '임상 설계의 정밀성'이다. FDA는 이전 버전으로 수행한 대규모 임상과 허가신청용 검사의 버전이 다르다는 이유만으로 기존 데이터를 백지화하지 않았다. 보관 혈장을 새 검사로 재분석한 가교 데이터와 편향을 통제한 표본 추출법을 검토한 뒤, 버전 간 일치도에 대한 신뢰성을 인정했다. 모든 파라미터 업데이트가 대규모 확증 임상의 전면 재실시를 뜻하지는 않지만, 그렇다고 과거 버전의 성적표를 새 버전에 무임승차시킬 수도 없음을 보여준 셈이다.

그레일은 허가신청용 분류기의 개발 데이터를 핵심 임상 데이터와 분리했고, 성능 평가 이전에 알고리즘 버전을 선제적으로 동결했다. 이 같은 규제 과학적 접근은 국내 AI 암 검사 기업에도 이정표가 된다. 평가에 투입할 검증 데이터를 초기 학습 단계에서 분리 보존하는 체계, 향후 재분석이 가능하도록 검체를 초저온 보관(Biobanking)하는 인프라, 검사 당시 버전과 수검자의 장기 예후를 매핑하는 데이터 파이프라인 등이 개발 초기부터 병행돼야 한다. 검증 기반을 선제적으로 구축해 두어야만 알고리즘 변경 후 요구되는 추가 임상의 범위와 비용을 최소화할 수 있다.

사업화 관점에서도 연구개발(R&D) 투자의 지향점이 달라져야 한다. 단순히 인공지능 모델의 내부 지표(AUC 등)를 끌어올리는 비용 외에도 검체 보관, 검진기관과의 장기 추적 데이터 연계망 구축에 자원이 집중되어야 한다. 향후 검사 암종을 확대하거나 분석 공정을 자동화했을 때 기존 임상 근거를 어디까지 원용할 수 있는지는 축적된 데이터의 체계성에 달려 있다. 갈레리의 가교 검증은 제품 개선의 속도를 높이기 위해서라도 '개선 이후를 대비한 검증 인프라'가 선행되어야 함을 증명한다.

검사 마케팅에 적용할 표현의 수위 역시 임상 설계와 일치해야 한다. 이번 FDA 자문위에서 유효성에 찬성한 위원조차 '조기(Early)'라는 단어를 배제하고 시판 후 연구를 전제 조건으로 내세웠다. 국내 기업 역시 전체 암종과 전체 병기를 뭉뚱그린 종합 민감도 하나로 '조기 진단'을 표방하기보다, 실제 확보한 병기별 임상 데이터에 걸맞게 제품 설명의 경계를 엄격히 획정해야 한다는 점을 보여준다.

한편 FDA 자문위는 갈레리의 임상적 효용이 기존 권고 검진 체계가 부재한 췌장암·난소암 등 난치암에서 가장 높을 것으로 평가했다. 반대로 이미 정기 검진 프로그램이 확립된 암종에서는 다중암 검사의 추가 이익이 제한적이며, 기존 검진을 대체할 수 없다는 점을 분명히 했다.

국내 기업이 이 기준을 사업화에 접목하려면 한국 고유의 검진 체계부터 고려해야 한다. 한국의 국가암검진은 위암·대장암·간암·유방암·자궁경부암·폐암 등 6대 암을 국가 차원에서 정기 스크리닝하며, 특히 간암과 폐암은 고위험군을 선별해 정밀 검진을 제공한다. 미국이나 유럽과 달리 위내시경과 복부 초음파 검진이 보편화된 국내 환경에서 서구권의 '미충족 의료 수요(Unmet Needs)' 프레임을 그대로 이식하긴 어렵다.

따라서 국내 다중암 검사가 증명해야 할 질문은 현행 국가암검진 체계 안에서 혈액검사가 어떤 역할을 하느냐이다. 국가암검진 대상이 아닌 희귀 암종이나 검진 연령대 밖의 사각지대에서 제공하는 편익 역시 독립적으로 평가받아야 한다.

이때 조기 발견 건수나 병기 이동(Stage Shift)은 중요한 지표이지만, 그것만으로 사망률 감소라는 궁극적 건강 편익이 확정되는 것은 아니다. 자문위가 갈레리에 장기 추적 관찰을 주문한 이유다. 국내 기업 역시 단기적인 분석 정확도, 일선 진료 현장에서의 진단 기여도, 장기적 생존율 향상이라는 3단계 근거를 순차적으로 축적해 나가는 전략이 요구된다.

검사 판정 이후 소요되는 진료 경로와 의료비용 문제도 관건이다. 미국 국립암연구소(NCI)의 지적대로 다중암 검사에서 양성이 나온다 해도 이는 의심 신호일 뿐 최종 진단이 아니다. 이를 규명하기 위해 CT·MRI 등 고가 영상검사나 내시경, 침습적 조직검사가 뒤따라야 한다. 이 과정에서 발생하는 직접 의료비뿐만 아니라 침습적 시술에 따른 합병증 위험, 최종 판정까지 소요되는 수개월간의 극심한 환자 불안은 의료비용 평가의 핵심 변수다.

국내 기업의 경제성 평가 모델 역시 양성 판정자 중 실제 암으로 확진되는 비율(양성예측도), 암 여부를 최종 판정하기까지 소요된 후속 검사의 횟수와 기간, 그 과정에서 발생한 총체적 의료비 지출을 종합적으로 산출해야 한다. 검사 수가를 아무리 낮추더라도 위양성으로 인한 후속 검사 비용이 크다면 수검자와 의료기관이 체감하는 경제적 가치는 떨어질 수밖에 없다. 반대로 원발 부위를 오차 없이 정밀하게 지목해 불필요한 전신 검사를 최소화할 수 있다면, 그 효율성 자체가 제품의 가치로 인정받을 수 있다.

글로벌 시장조사기관 그랜드뷰리서치(Grand View Research)에 따르면, 전 세계 다중암 조기검사(MCED) 시장은 2025년 약 13억달러에서 연평균 성장을 거듭해 2033년에는 약 46억달러 규모에 이를 것으로 전망된다.